Anti-infectives for novel targets : development of inhibitors targeting CYP121 from mycobacterium tuberculosis and LasB from pseudomonas aeruginosa

Abstract

Infectious diseases remain a serious threat to human health. The rise of antibiotic resistances in combination with the low output of novel antibiotics in the last decades poses a severe challenge to anti-infective treatment. There are two main strategies in the fight against pathogens: the traditional approach to attack bacterial survival or the blockade of bacterial virulence without killing the bacteria by pathoblockers. In this thesis these two approaches are utilized for the development of inhibitors against CYP121 from Mycobacterium tuberculosis and LasB from Pseudomonas aeruginosa. A screening approach led to the identification of a class of biaryl imidazoles as potent inhibitors of the essential CYP121. The elucidation of the relationship of structure to affinity and antimycobacterial activity shed light on the complex correlation of both properties. Different mode of action studies supported that CYP121 inhibition is the main reason for the antimycobacterial activity of the novel compounds. For the virulence factor LasB, structure-based approaches were used to optimize inhibitors in the class of N-aryl mercaptoacetamides. Synthesized inhibitors of the α-benzyl mercaptoacetamides showed a significant increase in activity. Furthermore, a potent hydroxamate derivative could prove that LasB inhibition is an effective method to reduce virulence.

Infektionskrankheiten bleiben eine ernsthafte Bedrohung für die menschliche Gesundheit. Der Anstieg der Antibiotikaresistenzen sowie die geringe Zahl neuer Antibiotika in den letzten Jahrzehnten stellt die Behandlung von Infektionen vor schwere Herausforderungen. Es gibt zwei Hauptstrategien im Kampf gegen Pathogene: die traditionelle Herangehensweise, das Überleben der Bakterien zu verhindern oder die bakterielle Virulenz mit Pathoblockern zu reduzieren ohne die Bakterien zu töten. In dieser Dissertation wurden beide Methoden verwendet um neue Inhibitoren gegen CYP121 von Mycobacterium tuberculosis und LasB von Pseudomonas aeruginosa zu entwickeln. Ein Screening-Ansatz führte zur Identifizierung einer Klasse von Biaryl-Imidazolen als Inhibitoren des essentiellen CYP121. Die Aufklärung der Beziehung zwischen Struktur und Affinität beziehungsweise Aktivität beleuchtete den komplexen Zusammenhang beider Eigenschaften. Verschiedene Studien zur Wirkungsweise verdeutlichen, dass die Inhibition von CYP121 hauptverantwortlich für die antimykobakterielle Aktivität ist. Für den Virulenzfaktor LasB wurden Struktur-basierte Ansätze genutzt um Inhibitoren vom N-Aryl Mercaptoacetamid-Typ zu optimieren. Die synthetisierten α-Benzyl Mercaptoacetamide zeigten eine deutlich gesteigerte Aktivität. Des Weiteren, konnten potente Hydroxamat-Derivate zeigen, dass die Inhibition von LasB eine effektive Methode zur Reduzierung der Virulenz ist.