Background: Precision cancer medicine (PCM) holds promise to inform tumor therapy decision making by matching systemic therapy options (TOs) to a patient’s molecular tumor properties, most commonly attempted by interdisciplinary Molecular Tumor Boards (MTBs). Yet, replicable interpretation of obtained molecular data as well as coherent TO prioritization across MTBs are still hampered by a lack of inter-MTB standardization of diagnostic pipelines and the process of TO allocation and prioritization. This is further complicated by the increasing availability of extensive and complex profiling techniques such as whole-exome- and RNA-sequencing as well as the rapidly growing body of biomedical evidence. To meet these requirements, a TO decision- making workflow was established and tested in the first 100 patients (pts) of the MTB of the Charité Comprehensive Cancer Center. Methods: An evidence-based algorithm for the analysis and interpretation of tumor profiling data as well as TO decision-making was developed. Pts were either allocated to the diagnostic pipeline by the MTB or included with available outside profiling data, irrespective of the diagnostic modality. A dedicated physician analyzed the profiling data for potential biomarkers by applying the algorithm and best available evidence was researched by manual interrogation of an in-house database as well as public databases. TOs were prioritized by defined evidence levels and subsequently discussed in the MTB for the generation of recorded TOs. Translation into treatment and patient outcomes were followed-up by structured descriptive analysis, permitted by the transfer of both patient and MTB data into a PCM database specifically designed for this purpose. Results: Between January 2016 and May 2017, 100 pts were discussed in the MTB. Profiling data was available for 70/100 pts (90%) and a median of 2 TOs (range: 1- 6) each were made for 63/70 (90%) pts. Of those, 39 pts (62%) were treated according to the TO (“matched”), 24 pts were treated with unmatched agents. Best responses were 6 partial responses (PRs) and 12 stable diseases (SDs) in the matched cohort versus 1 complete response (CR), 1 PR and 9 SDs for the unmatched group. Median progression-free survival (PFS) was 66 and 94 days, respectively. Combination therapy was initiated in 7 matched pts, resulting in superior outcomes of 4 PRs, 2 SDs and a median PFS of 182 days. Detected germline events led to recommendation of genetic counseling in 7 pts. Conclusion: The tested decision-making workflow allowed for a structured, reproducible annotation and interpretation of complex molecular data and generation of TOs, irrespective of the profiling modality. It resulted in high rates of TO recommendation and translation into treatment, showing its feasibility to implement PCM strategies into clinical routine.
Hintergrund: Der Ansatz der Präzisionsonkologie (PO) beruht auf dem Prinzip, spezifischen molekularen Alterationen von Tumorzellen systemische Therapieoptionen (TO) zuzuordnen und diese somit gezielt zu behandeln. Dennoch sind sowohl die reproduzierbare Interpretation molekularer Daten als auch ihre klinische Translation in die Behandlung durch eine fehlende Standardisierung der diagnostischen Modalitäten und der Priorisierung von TOs zwischen MTBs limitiert. Die wachsende Verfügbarkeit breiter Profiling-Methoden wie Ganz-Exom- und RNA- Sequenzierung sowie der rasant wachsende Umfang biomedizinischer Literatur erschweren den Ansatz weiterhin. In der vorliegenden Arbeit wurde ein evidenzbasierter Entscheidungsalgorithmus entwickelt und für die ersten 100 Patient*innen der Molekularen Tumorkonferenz (MTK) des Charité Comprehensive Cancer Centers getestet. Methodik: Zur Analyse von patientenspezifischen Profilingdaten und TO-Priorisierung wurde ein evidenzbasierter Algorithmus entwickelt. Die Patient*innen (PT) wurden der Art des molekularen Profilings durch die MTK zugeführt oder mit extern generierten Resultaten eingeschlossen. Die Ergebnisse wurden durch Anwendung des Algorithmus hinsichtlich möglicher Biomarker analysiert, mittels Abfrage einer erstellten internen Datenbank sowie öffentlich zugänglicher Datenbanken einer oder mehreren TOs zugeordnet und nach prädefinierten Evidenzleveln priorisiert. Falls möglich, wurde nachfolgend für jede/n Patient*in durch die interdisziplinäre Diskussion in der MTK evidenzbasierte TOs generiert. Deren klinische Umsetzung sowie das Behandlungsergebnis wurden strukturiert nachverfolgt und nach Eingabe in eine für die MTK konzipierte PO-Datenbank analysiert und deskriptiv dargestellt. Ergebnisse: Zwischen Januar 2016 und Mai 2017 wurden 100 PT in der MTK diskutiert. Resultate waren für 70/100 PT verfügbar. Für insgesamt 63/70 PT (90%) wurden im Median je 2 TO (Spannbreite: 1-6) generiert. 39 PT (62%) wurden gemäß der protokollierten TO behandelt („Präzisionskohorte“), 24 PT erhielten eine andere Therapie („konventionelle Kohorte“). In der Präzisionskohorte wurden 6 partielle Remissionen (PRs) und 12 stabile Erkrankungen (SDs) verzeichnet, in der konventionellen Kohorte wurden eine komplette Remission (CR), 1 PR und 9 SDs erzielt. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 66 bzw. 94 Tage. Sieben PT erhielten eine präzisionsonkologische Kombinationstherapie, resultierend in 4 PRs, 2 SDs und einem prolongierten medianen PFS von 182 Tagen. Sieben PT erhielten die Empfehlung einer genetischen Beratung aufgrund von detektierten Keimbahnalterationen. Schlussfolgerung: Der entwickelte Arbeitsalgorithmus ermöglichte eine von der Diagnostik unabhängige, reproduzierbare Annotation komplexer molekularer Daten. Die Anwendung resultierte in einer hohen Rate von TO Empfehlungen sowie einer hohen Behandlungsrate und zeigte daher eine Anwendbarkeit für die PO Implementation in die klinische Versorgung.
