Die Protektion gegen den myokardialen Reperfusionsschaden durch Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase

Abstract

Die Hauptaufgabe der vorliegenden Arbeit war zu klären, 1.) ob Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase reperfundierte Kardiomyozyten vor dem myokardialen Reperfusionschaden schützen können und 2.) ob diese Protektion gegen den myokardialen Reperfusionschaden auf eine Beeinflussung der zytosolischen Ca2+-Homöostase zurückzufuhren ist, und 3.) ob dieser Protektion eine veränderte Funktion des sarkoplasmatischen Retikulum zugrunde liegt. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen: 1.) Die Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase, HMR und DEA, reduzieren die reperfusionsinduzierte Hyperkontraktur isolierter Kardiomyozyten. 2.) Dieser protektive Effekt beruht auf einer signifikanten Verminderung der Frequenz und Amplitude der zytosolischen Ca2+-Oszillationen, bedingt durch eine Sequestration von Ca2+ ins sarkoplasmatische Retikulum. 3.) Die vermehrte Ca2+-Sequestration ins sarkoplasmatische Retikulum kann auf eine Erhöhung des zytosolischen cGMP-Spiegels und konsekutiver PKG-vermittelter SERCA-Aktivierung zurückgeführt werden The aim of the present study was to investigate, 1.) whether activation of the soluble guanylyl cyclase (sGC) with Hmr or Dea protect cardiomyocytes against myocardial reperfusion injury, and 2.) whether the sGC-activation may influence the cytosolic Ca2+ kinetic in reoxygenated cardiac myocytes, and 3.) whether this depends on a sGC-mediated modification of the SR-function. The major findings of the study are: 1.) Activation of the soluble guanylyl cyclase with Hmr or Dea, reduces the reoxygenation-induced hypercontracture of isolated cardiomyocytes. 2.) This protective effect relies on reduction of cytosolic Ca2+-oscillations due to augmented storage of Ca2+ in the sarcoplasmic reticulum. 3.) The increased SR-Ca2+ storage seems to be the result of a cGMP/PKG-dependent activation of SERCA.