Asymmetrische Synthese von Sordidin, 7-epi-Sordidin und von Polyoeinheiten mit quartären Stereozentren

Breuer, Irene; Enders, Dieter

doi:HT014509112

Asymmetrische Synthese von Sordidin, 7-epi-Sordidin und von Polyoeinheiten mit quartären Stereozentren

Breuer, Irene (Author)

2005

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Irene Breuer

ImpressumAachen : Mainz 2005

UmfangII, 235 S. : graph. Darst.

ISBN3-86130-548-8

ReiheAachener Beiträge zur Chemie ; 64

Zugl.: Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2005

Zsfassung in engl. und dt. Sprache

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Enders, Dieter (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2005-05-25

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-12342
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/52361/files/Breuer_Irene.pdf

Einrichtungen

Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften (100000)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Sordidin (Genormte SW) ; Polyole (Genormte SW) ; Asymmetrische Synthese (Genormte SW) ; Hydrazon-Methode (Genormte SW) ; Quaternisierung (Genormte SW) ; Chemie (frei) ; quartäre Stereozentren (frei) ; Trachycladin A (frei) ; Trachycladin B (frei) ; SAMP/RAMP-Hydrazon-Methode (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Innerhalb moderner Pflanzenschutzstrategien sind Pheromone von großer Bedeutung. Im Rahmen der Doktorarbeit konnte die erste asymmetrische Synthese von (+)-Sordidin und (-)-7-epi-Sordidin, den Aggregationspheromonen des Bananenkäfers Cosmopolites sordidus (Germar), dem weltweit größten Schädling der Bananenpflanze, entwickelt werden. Ausgehend vom Dioxanon-RAMP-Hydrazon waren die gewünschten C-7 Epimere über eine 14-stufige Synthese in einer Gesamtausbeute von 39% und mit einem Diastereomerenverhältnis von 1.5 : 1 zugänglich. Die Trennung beider Epimere erfolgte mittels präparativer Gaschromatographie und lieferte beide Diastereomere mit hohem Diastereomeren- sowie Enantiomerenüberschuss (de > 97%, ee > 98%). Die NMR-Daten sowie die optischen Drehwerte beider Verbindungen stimmen mit denen der Literatur überein. Desweiteren gelang in dieser Arbeit die Darstellung von alpha,alpha´-quartären, alpha,alpha´-dimethylierten 2-Keto-1,3-diolen. Diese Struktureinheit lässt sich in einigen komplexen, biologisch aktiven Naturstoffen, wie z. B. in Anisatin wiederfinden, das als potentes Neurotoxin gilt. Auch Staminol A, ein aus der Vietnamesischen Medizinpflanze Orthosiphon stamineus BENTH. isolierter Naturstoff, der zur Behandlung von Gelbsucht, Rheuma, Hepatitis, Influenza und Dickdarmkarzinomen eingesetzt wird sowie Citreoviral, das als spezifischer Inhibitor in der Mitochondrial-Therapie dient, gehören dieser Klasse an. Innerhalb der Doktorarbeit waren die unterschiedlich substituierten alpha,alpha´-quartären 2-Keto-1,3-diole ausgehend vom Dioxanon-SAMP-Hydrazon in einer 5-stufigen Synthese mit einer Gesamtausbeute von 14-61% zugänglich. Die Synthese beinhaltete 4 diastereoselektive alpha-Alkylierungsschritte nach der von Enders et al. entwickelten SAMP/RAMP-Hydrazon-Methode, davon zwei alpha-Quarternisierungsreaktionen, letztere unter Zusatz von DMPU. Nach säurekatalytischer Abspaltung des Auxiliars sowie der Acetonid-Schutzgruppe wurden die alpha,alpha´-quartären 2-Keto-1,3-diole hoch diastereo- und enantioselektiv erhalten (de > 79-97%, ee > 96-99%). In Ergänzung hierzu gelang die diastereo- und enantioselektive Darstellung 1,2-quartärer, 1,3-geschützter 1,2,3-Triole durch eine Substituent-gesteuerte nucleophile 1,2-Addition an die Ketogruppe der Dioxanon-Einheit. Ein weiterer wesentlicher Bestandteil der Doktorarbeit war die Synthese des mono-geschützten, quartären Zuckerbausteines, 4´-epi-2-C-Methyl-D-5-deoxyribose, dessen ungeschütztes C-4 Epimer als seltene Zuckereinheit in Trachycladin A und B zu finden ist. Trachycladin A und B stammen aus einem im Exmouth-Golf heimischen Meeresschwamm namens Trachycladus laevispirulifer und gehören zu Klasse der Nucleoside. Bei klinischen Tests an Zellkulturen zeigte Trachycladin A cytotoxische Aktivität gegen verschiedene Krebszelllinien wie Leukämie, Dickdarm- und Brusttumore. Wiederum ausgehend vom Dioxanon-SAMP-Hydrazon konnte in einer 9-stufigen Synthese die MOM-geschützte 4´-epi-2-C-Methyl-D-5-deoxyribose als Anomerengemisch (dr = 3 : 1) in einer Gesamtausbeute von 35% dargestellt werden. Des Weiteren wurde der TBS-geschützte Synthesevorläufer der 4´-epi-2-C-Methyl-D-5-deoxyribose über 8 Stufen in einer Gesamtausbeute von 47% generiert. Eine anschließende Kupplung des Lactols mit den entsprechenden Purinbasen, Hypoxanthin und Chloroadenin nach der Vorbrüggen-Methode würde nach Entfernung der Hydroxylschutzgruppen zu 4´-epi-Trachycladin A und B führen.

Pheromones have become very important in phytosanitary strategies. Within the thesis the first asymmetric synthesis of (+)-sordidin and (-)-7-epi-sordidin, aggregation pheromones of the banana weevil Cosmopolites sordidus which is the most important world-wide insect pest of banana plants has been achieved. Starting from dioxanone RAMP-hydrazone the desired C-7 epimers were prepared in 39% overall yield as a 1.5: 1 diastereomeric mixture over 14 steps. The epimers could be separated by preparative GC and thus, each of them could be obtained in high diastereomeric and enantiomeric purity (de > 97%, ee > 98%). Their NMR spectroscopic data and optical rotation values are consistent with those given in the literature. Furthermore, a synthesis strategy towards alpha,alpha´-quaternary, alpha,alpha´-dimethylated 2-keto-1,3-diols could be developed. This characteristic structural feature could be found in several biologically active natural products such as anisatin which proved to be a potent neurotoxin. In addition, staminol A which was isolated from the Vietnamese medical plant called Orthosiphon stamineus BENTH. and is used in treating jaundice, rheumatism, hepatitis, influenca and colon carcinoma as well as citreoviral, a specific inhibitor for mitochondrial therapy belong to this class of substrat. Within this thesis these diverse substituted alpha, alpha´-quatenary 2-keto-1,3-diols could be generated starting from easily available dioxanone SAMP-hydrazone in 14-61% yield over five steps. The protocol included 4 consecutive and diastereoselective alpha-alkylation steps, thereof two alpha-quaternarisation steps, the last one carried out in the presence of DMPU, employing the SAMP/RAMP-hydrazone methodology developed by Enders et al. After subsequent acidic cleavage of both the chiral auxiliary and the acetal moiety these 2-keto-1,3-diols bearing two quaternary stereocenters could be obtained with high stereoselectivity (de > 79-97%, ee > 96-99%). Additionally, a diastereo- and enantioselective access to 1,2-quaternary, 1,3-protected 1,2,3-triols was achieved via substituent-controlled nucleophilic 1,2-addition to the carbonyl group of the dioxanone system. Another essential part of the thesis was focused on the synthesis of a mono-protected sugar unit called 4´-epi-2-C-methyl-D-5-deoxyribose whose unprotected C-4 epimer could be found as an unusual sugar in trachycladine A and B. Both were isolated from a marine sponge Trachycladus laevispirulifer which thrives in the gulf of Exmouth in Western Australia and belong to the class of nucleosides. In recent tests trachycladine A showed in vitro cytotoxicity against sevaral cell lines including leukaemia, colon and breast tumors. Again starting from dioxanone SAMP-hydrazone the synthesis of the MOM-protected 4´-epi-2-C-methyl-D-5-deoxyribose could be completed in nine steps providing an anomeric mixture (dr = 3:1) in 35% overall yield. Further, the TBS-protected precursor of 4´-epi-2-C-methyl-D-5-deoxyribose was synthesized over 8 steps in 47% yield. A subsequent coupling of the lactols towards the corresponding purine bases, hypoxanthine and chloroadenine applying the Vorbrüggen protocol should – after deprotection of the hydroxyl function – result in 4´-epi trachycladine A and B.

OpenAccess:
PDF
(additional files)