Struktur-basiertes Design und Synthese von Inhibitoren der schistosomalen Histondesacetylase 8 - neue Ansatzpunkte für die Therapie der Bilharziose

Abstract

Die Schistosomiasis ist eine der häufigsten humanen parasitären Erkrankungen. Zur Zeit gibt es für diese Erkrankung keinen Impfstoff und Praziquantel, das Mittel der Wahl gegen die Schistosomen, zeigt bereits eine reduzierte Wirksamkeit und Resistenz. Enzyminhibitoren des Epigenoms, welche ursprünglich für die Krebstherapie entwickelt wurden, erwiesen sich als vielversprechend um als neue antiparasitäre Therapeutika zu dienen. In vorherigen Arbeiten wurde berichtet, dass die schistosomale Histondesacetylase 8 (SmHDAC8) eine wichtige Rolle im Lebenszyklus des Parasiten spielt. SmHDAC8 ist eine zinkabhängige Acetyllysindesacetylase und wird am stärksten exprimiert. Die Kombination von Homologie Modell und Röntgenkristallstruktur der SmHDAC8 führte zu Hydroxamsäuren als Inhibitoren. Daraufhin wurden verschiedene 3,4-disubstituierte Benzhydroxamsäuren dargestellt, charakterisiert und hinsichtlich ihrer inhibitorischen Wirkung, sowie Selektivität auf SmHDAC8 untersucht.

Schistosomiasis is one of the major human neglected parasitic diseases. At the moment, there is no licensed vaccine available against Schistosomiasis and for Praziquantel, the one drug which is effective against all schistosome species, reduced efficiency and drug resistance are reported. Inhibitors of human epigenetic enzymes developed originally as novel anti-cancer drugs have shown potential as new anti-parasitic agents. In a previous work it was reported that Schistosoma mansoni histone deacetylase 8 (smHDAC8), the most expressed class I HDAC isotype in this organism, is a zinc-dependent acetyl-lysine deacetylase that plays an important role in parasite infectivity. Combination of homology modeling and crystallization of smHDAC8 resulted in hydroxamates as inhibitors. Based on the initial hits several 3,4 disubstituted-benzhydroxamic acids were synthesized, characterized and tested against smHDAC8 and optimized in potency and selectivity.