Eliminierung autoreaktiver Plasmazellen durch Proteasominhibition in Lupus-Mausmodellen
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Autoantibody-mediated diseases still represent a therapeutic challenge despite of significant progress within the past years. Current therapies are not at all selective and connected with serious side effects. Particularly long-lived plasma cells producing autoantibodies resist virtually all current established therapeutic approaches, with the potential exception of high dose chemotherapy. Therefore, complete remissions often cannot be achieved. The development of novel, highly efficient treatment strategies for antibody-mediated diseases is an important goal. Systemic lupus erythematosus is a typical autoantibody-mediated disease which is characterized by autoantibodies directed against nuclear antigens, such as dsDNA and histones. The formation and deposition of immuncomplexes causes inflammation and organ destruction. Recently, it was demonstrated that the sensitivity of myeloma cells towards proteasome inhibitors directly correlates with their immunoglobulin synthesis rates. The identified apoptotic mechanisms are most likely based on the activation of the terminal unfolded protein response (UPR), caused by the accumulation of unfolded and missfolded proteins within the endoplasmatic reticulum (ER). Therefore, it was hypothesized that all cells with high protein synthesis rates are sensitive towards bortezomib, especially normal plasma cells due to their extremely high antibody synthesis. In this study, the sensitivity of auto- and non-autoreactive plasma cells towards bortezomib was clearly demonstrated in two mouse models for SLE. The activation of a terminal UPR was demonstrated by induction of the proapoptotic factor CHOP on transcriptional level. The therapeutic potential of proteasome inhibition was shown by the preventive and therapeutical treatment of NZB/W F1 and MRL/lpr mice resulting in a significant improvement of disease parameters. Most importantly, long-lived plasma cells were more effective eliminated by bortezomib compared to the conventional drugs cyclophosphamide and dexamethasone. In summary, the therapeutical potential of bortezomib for the treatment of autoantibody mediated diseases was identified and its clinical use for these diseases should be carefully investigated.
Abstract
Antikörper-vermittelte Autoimmunerkrankungen stellen trotz enormer Fortschritte in den letzten Jahren immer noch schwer therapierbare Krankheiten dar. Die derzeit zur Verfügung stehenden Behandlungsverfahren beruhen zumeist auf einer ungezielten Immunuppression und sind mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Langlebige Plasmazellen sind gegenüber den bisher etablierten Therapien weitgehend resistent, so dass komplette Remissionen vielfach nicht erreicht und ein Fortschreiten des Krankheitsprozesses häufig nicht verhindert werden kann. Aus diesem Grund ist die Entwicklung neuer selektiverer und verträglicherer Therapiekonzepte dringend erforderlich. Der systemische Lupus erythematodes (SLE) stellt den Prototyp einer Antikörper-vermittelten Autoimmunerkrankung dar. Diese chronisch-entzündliche Erkrankung ist charakterisiert durch die Bildung von Autoantikörpern, insbesondere gegen nukleäre Bestandteile, und die Ablagerung von Immunkomplexen, die vielfältige Organschäden hervorrufen. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Sensitivität von Myelomzellen gegenüber dem Proteasominhibitor Bortezomib direkt mit ihrer Immunglobulinbiosyntheserate korreliert. Übermäßiger ER-Stress, hervorgerufen durch die Akkumulation missgefalteter Antikörper, induziert eine terminale Unfolded Protein Response (UPR), die zur Apoptose führt. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die Hypothese aufgestellt, dass alle Zellen mit sehr hoher Proteinbiosyntheserate gegenüber Proteasominhibitoren empfindlich sind. Folglich sollten auch normale Plasmazellen, wahrscheinlich die Zellen mit der höchsten Proteinbiosynthese-rate im Organismus, äußerst sensitiv gegenüber Proteasominhibition sein. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass der Proteasominhibitor Bortezomib Plasmazellen, höchstwahrscheinlich durch die Aktivierung der terminalen UPR, deren Induktion auf transkriptioneller Ebene durch den proapototischen Faktor CHOP nachgewiesen wurde, eliminiert. In zwei Mausmodellen für den SLE wurde der Einfluss von Bortezomib auf die Autoantikörpertiter und den Krankheitsverlauf untersucht. Durch die präventive und therapeutische Anwendung von Bortezomib wurde die Lupuserkrankung von NZB/W F1- und MRL/lpr-Mäusen verhindert bzw. deutlich verbessert. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Bortezomib die weitestgehend Therapie-resistenten langlebigen Plasmazellen effektiver eliminieren kann, als die konventionellen Therapeutika Cyclophosphamid und Dexamethason. Somit eignet sich die Proteasomblockade zur Eliminierung von Plasmazellen, einschließlich langlebiger Plasmazellen, was einen neuen Ansatzpunkt zur Therapie Autoantikörper-vermittelter Erkrankungen darstellt. Sorgfältige klinische Studien sollen dies prüfen.
Citation
Nature Medicine