Hepatopathie bei COVID-19 in Abhängigkeit von Risikofaktoren

Abstract

Seit Dezember 2019 ist das neuartige, pandemische Coronavirus SARS-CoV-2 als Auslöser der Krankheit COVID-19 bekannt, die sich initial mit respiratorischen Symptomen präsentiert. Bei einer Minderheit infizierter Personen führt sie zur Entwicklung eines akuten Atemnotsyndroms, das die Hauptursache des Versterbens von COVID-19-Patienten darstellt. Aufgrund von multiplen extrapulmonalen Manifestationsorten lässt sich auf eine systemische Infektion schließen, deren Symptome und Verlauf stark variieren. Eine Hepatopathie tritt häufig bei COVID-19-Patienten auf und ist meist von milder Natur, sodass ein Großteil der Infizierten vollständig genesen kann. Sie ist jedoch häufiger bei schwer verlaufenden Fällen, deren Ursache bis dato nicht gefunden werden konnte. Die Variabilität des Krankheitsverlaufs gibt Grund zur Annahme, dass dieser von Eigenschaften des infizierten Menschen determiniert sein kann. Etablierte Risikofaktoren sind u.a. erhöhtes Alter, männliches Geschlecht, erhöhter BMI und kardio-pulmonale Vorerkrankungen. Das Ziel dieser Arbeit ist, ein genaueres Verständnis der Leberbeteiligung bei Patienten mit einer SARS-CoV-2-Infektion zu erlangen und mögliche Faktoren zu finden, die zu einem höheren Risiko einer Leberbeteiligung und/oder einem letalen Verlauf führen können. Bei 61 Patienten mit einer SARS-CoV-2-Infektion wurden Korrelationen zwischen dem zeitlichen Verlauf laborchemischer Leberparameter, dem klinischen Outcome und Einzelnukleotid-Polymorphismen bestimmter Gene geprüft. Das Outcome wurde definiert als Notwendigkeit intensivmedizinischer Behandlung bei COVID-19-Pneumonie, invasiver Beatmung, ECMO-Therapie und Tod. Die molekulargenetischen Analysen mittels Allelischer Diskriminierung oder Sanger-Sequenzierung fokussierten auf die Detektion von Einzelnukleotid-Polymorphismen, die zu einem α-1-Antitrypsin-Mangel, einer Steatose oder einem Vitamin-D-Mangel führen können oder eine AB0-Blutgruppe definieren. 72% der Patienten zeigten bei Aufnahme und 85% im Gesamtverlauf ihres jeweiligen Krankenhausaufenthaltes mindestens einen pathologischen Leberparameter, der mit den dokumentierten Entzündungsmarkern CRP, LDH und IL-6 korreliert. Die Hypothese, dass sich Leberparameter und das Outcome bei Vorliegen der Risikofaktoren oder bei Zugehörigkeit einer Blutgruppe des AB0-Systems verschlechtern, konnte bei Vorliegen eines Vitamin D-Mangels, des MBOAT7-Risikoallels rs641738 und der Blutgruppe A statistisch signifikant bestätigt werden. Patienten mit einem Vitamin D-Mangel während ihres Krankenhausaufenthaltes wiesen höhere γ-GT- und CRP-Konzentrationen auf, während Träger des MBOAT7-Risikoallels erhöhte Werte von ALT, AP, γ-GT und Bilirubin sowie erniedrigte Albumin-Konzentrationen im Serum präsentierten. Außerdem konnte ein signifikanter Anstieg der Maximalwerte der Cholestasemarker γ-GT und AP mit der summierten Anzahl der Steatose-Risikoallele MBOAT7, PNPLA3 und TM6SF2 beobachtet werden. Bei Patienten mit Blutgruppe A waren die Konzentrationen der Surrogatmarker für Leberschädigung und systemische Entzündung erhöht. Mit diesem Wissen könnten Prognosemarker bei Aufnahme als auch im Krankheitsverlauf etabliert werden, um eine mögliche dauerhafte Leberschädigung nicht zu übersehen.

Since December 2019, the novel pandemic coronavirus SARS-CoV-2 has been known to cause COVID-19 disease, which initially presents with respiratory symptoms. In a minority of infected individuals, it leads to the development of acute respiratory distress syndrome, which is the leading cause of death in COVID-19 patients. Multiple extrapulmonary sites of manifestation suggest a systemic infection, of which the symptoms and course vary widely. Hepatopathy is common in COVID-19 patients and is usually mild, allowing a large proportion of infected individuals to recover completely. However, it is more common in severe cases, the cause of which has not yet been found. The variability of the development of the disease gives reason to believe that it may be determined by characteristics of the infected person. Established risk factors include increased age, male gender, increased BMI and previous cardio-pulmonary disease. The aim of this work is to gain a more detailed understanding of liver involvement in patients with SARS-CoV-2 infection and to find possible factors that may lead to a higher risk of liver involve-ment and/or a lethal course. In 61 patients with SARS-CoV-2 infection, correlations between the time course of laboratory liver parameters, clinical outcome and single nucleotide polymorphisms of specific genes were tested. Outcome was defined as the need for intensive care treatment for COVID-19 pneumonia, invasive ventilation, ECMO therapy and death. Molecular genetic analyses by allelic discrimination or Sanger-sequencing focused on the detection of single nucleotide poly-morphisms that may lead to α-1-antitrypsin deficiency, steatosis or vitamin D deficiency, or define an AB0 blood group. 72% of the patients showed at least one pathological liver parameter on admission and 85% in the overall course of their hospital stay, which correlate with the documented inflammatory markers CRP, LDH and IL-6. The hypothesis that liver parameters and outcome are worsened in the presence of risk factors or if a blood group of the AB0 system is present, could be statistically significantly confirmed in the presence of vitamin D deficiency, the MBOAT7 risk allele rs641738 and the blood group A. Patients with vitamin D deficiency during their hospital stay had higher γ-GT and CRP concentrations, while carriers of the MBOAT7 risk allele presented increased levels of ALT, AP, γ-GT and bilirubin as well as decreased serum albumin concentrations. In addition, a significant increase in the maximum values of the cholestasis markers γ-GT and AP was ob-served with the summed number of the steatosis risk alleles MBOAT7, PNPLA3 and TM6SF2. In patients with blood group A, the concentrations of surrogate markers of liver injury and systemic inflammation were elevated. With this knowledge, prognostic markers could be established on ad-mission as well as in the course of the disease in order not to overlook possible permanent liver damage.