Mood disorders, which include major depressive disorders and bipolar disorders, are complex neuropsychiatric diseases and are among the leading causes of disability worldwide. Studies over the past decades have highlighted the heterogeneity of these troubles and suggest that they result from complex interactions between genetic or molecular alterations and environmental stressors. Numerous findings have shown the importance of neuroplasticity- related processes, and it is hypothesized that a defective and dysfunctional neurocircuitry would underlie these diseases.
The pleiotropic transcription factor CREB has been widely involved in mood disorders, as it is crucial for the expression of genes underlying synaptic plasticity, such as brain-derived neurotrophic factor (BDNF). The expression of this neurotrophin mainly relies on CREB, but also on CREB-regulated transcription coactivator 1 (CRTC1), a potent activator of CREB- dependent transcription involved in mechanisms such as synaptic plasticity and long-term potentiation.
To further investigate the role of CRTC1 in the brain, our group generated a CRTC1-deficient mouse line that presented several behavioral and molecular phenotypes related to mood disorders.
The aim of the present thesis was to further investigate the involvement of CRTC1 in mood disorders etiology, as well as in antidepressant response, through the use of the Crtc1-/- mice model. We found that these animals are resistant to the therapeutic effects of classical antidepressants. We indeed showed that CRTC1 was necessary for the antidepressant- induced upregulation of neurotrophic genes. Correspondingly, by pharmacologically acting on epigenetic gene regulation, we were able to restore Bdnf expression in Crtc1-/- mice, which was paralleled by a partial rescue of their depressive-like phenotype. We also demonstrated that Crtc1-/- mice present impairments of several systems, including the agmatinergic system which importantly contributes to their phenotype. Finally, we provided evidence that agmatine might be a new fast-acting antidepressant.
Altogether, the results presented here confirm CRTC1 as a potent mediator of several molecular pathways, impairments of which participate in the establishment of mood disorders. Furthermore, they also provide new insights into the role of CRTC1 in such troubles, as well as in antidepressant response.
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Les troubles de l'humeur, comprenant la dépression et les troubles bipolaires, sont des troubles neuropsychiatriques complexes, et font partie des principales causes d'invalidité dans le monde. Les recherches menées durant les dernières décennies mettent en évidence l'hétérogénéité de ces troubles, et suggèrent qu'ils résultent d'interactions complexes entre altérations génétiques ou moléculaires et stress environnemental. De nombreuses études ont montré l'importance de la neuroplasticité et des mécanismes qui lui sont liés, car il semblerait que ces maladies découlent d'une circuiterie neuronale altérée et dysfonctionnelle.
Le facteur de transcription CREB est très impliqué dans les troubles de l'humeur. Il est en effet crucial pour l'expression de gènes liés à la plasticité synaptique, tels que BDNF (brain-derived neurotrophic factor). L'expression de cette neurotrophine est principalement régulée par CREB, mais également par CRTC1 (CREB-regulated transcription coactivator 1), un important co-activateur de CREB. Il est aussi impliqué dans des mécanismes tels que la plasticité synaptique et la potentialisation à long terme. Afin d'étudier plus en détails le rôle de CRTC1, notre groupe a généré une lignée de souris déficientes en CRTC1 qui présentent plusieurs altérations comportementales et moléculaires liées aux troubles de l'humeur.
L'objectif de cette thèse était d'investiguer plus en profondeur l'implication de CRTC1 dans l'étiologie des troubles de l'humeur ainsi que dans la réponse aux antidépresseurs, par l'utilisation des souris Crtc1-/-. Nous avons observé que ces animaux ne répondent pas aux antidépresseur classiques. En effet, nous avons vu que CRTC1 était nécessaire pour l'expression de gènes liés à la neuroplasticité induite par les antidépresseurs. En conséquences, nous avons démontré qu'en agissant sur le système épigénétique de ces souris, nous avons pu restaurer l'expression de Bdnf, en parallèle d'une restauration partielle de leur comportement. Nous avons également démontré que les souris Crtc1-/- présentent une dysfonction de certains systèmes physiologiques, incluant le système agmatinergique qui contribue grandement à leur phénotype. Finalement, nous avons aussi montré que l'agmatine pourrait être un nouvel antidépresseur à action rapide.
D'une manière générale, ces résultats confirment que CRTC1 est un régulateur-clé de nombreux processus cellulaires dont la dysfonction pourrait contribuer à l'établissement des troubles de l'humeur. De plus, ils amènent également de nouvelles informations sur le rôle de CRTC1 dans ces troubles, ainsi que dans la réponse aux antidépresseurs.