gms | German Medical Science

Einleitung: Solide Tumore wie das duktale Pankreaskarzinom (PDAC) sind häufig mit ausgedehnten intra-und peritumoralen Entzündungsprozessen vergesellschaftet, die das Wachstum des Primärtumors sowie die Metastasierung beeinflussen können. Interleukin-6 ist hierbei ein wichtiges Schlüsselprotein. Mit einer selektiven Hemmung des Interleukin-6(IL-6)-Trans-Signalling-Signalwegs könnte man eine bessere Wirksamkeit erreichen als mit einer kompletten IL-6-Hemmung. In-vivo-Versuche am entzündlichen Darmkrebsmodell konnten erste Hinweise dafür liefern, dass der klassische IL-6-Signalweg über den membrangebundenen Rezeptor wichtige physiologische Funktionen unterstützt, während durch Blockade des Trans-Signalling eine spezifische anti-inflammatorische und anti-tumorale Wirkung entfaltet wird.

Material und Methoden: Der Effekt des Klassischen versus Trans-Signalling-Signalwegs auf das Wachstum von PDAC in vivo wurde im palliativen orthotopen SCID-Pankreas-Xenotransplantationsmodell untersucht. Zur spezifischen Hemmung des Trans-Signalling wurde rekombinantes sgp130Fc(0.5mg/kgKG und 2.5mg/kgKG) verwendet, zur kompletten IL-6-Blockade Tocilizumab (0.4mg/kgKG und 2.0mg/kgKG). Als Kontrolle wurde PBS sowie ein Kontroll-Fc-Konstrukt (0.7mg/kgKG) eingesetzt. Es wurden 1×10⁶ Colo357-Zellen nach Aufbereitung in Matrigel direkt in das Pankreas inokuliert (Gruppengröße n=8.). Der jeweilige IL-6-Inhibitor respektive die Kontrollen wurden zweimal wöchentlich appliziert. Nach 28 Tagen erfolgte die Nekropsie mit Bestimmung von Tumorgröße und Metastasenbestimmung.

Ergebnisse: Es liess sich eine signifikante (p<0.05) Inhibition durch die IL-6-Blockade im Vergleich zur Kontrollgruppe (PBS) nachweisen. Die stärkste Inhibierung konnte in der Gruppe festgestellt werden, die mit rekombinantem sgp130Fc behandelt wurde. Dabei zeigte sich die niedrigere Konzentration von 0,5mg/kgKG der fünffach höheren Menge überlegen. Die behandelten Gruppen (Tocilizumab und sgp130Fc) zeigten zudem eine verminderte Metastasierungsrate

Schlussfolgerung: Die IL-6-Blockade hat einen Einfluss auf das lokale Tumorwachstum im PDAC-Tiermodell. Dabei erweist sich die spezifische Hemmung des Trans-Signalling-Signalwegs mittels sgp130Fc als höchst wirksam. Vor dem Hintergrund der Vermeidung möglicher Nebenwirkung einer Gesamtblockade von IL-6 bietet sich für das PDAC somit ein interessanter pharmakologischer Angriffspunkt, gerade bei ausgeprägten Entzündungsreaktionen, wie sie auch nach chirurgischen Interventionen vorkommen. Daher erscheint ein adjuvanter Therapieansatz ebenfalls sehr vielversprechend, der derzeit im Tiermodell untersucht wird